Tesis Doctoral que será defendida por Alberto Gómez Buendía en el Centro VISAVET de la Universidad Complutense de Madrid

6 de febrero de 2026

La tuberculosis bovina (TB), enfermedad zoonótica de declaración obligatoria causada por bacterias del complejo Mycobacterium tuberculosis, representa un riesgo significativo para la salud pública y animal. De acuerdo con el marco normativo de la Unión Europea los Estados miembros deben implementar programas de control, vigilancia y erradicación, lo que ha permitido que varios países alcancen este último objetivo y eliminen la enfermedad. A pesar de ello, España aún no ha logrado la erradicación completa a pesar de los esfuerzos realizados. No obstante, numerosas provincias han obtenido el estatus de oficialmente libres de TB (OTF) o presentan prevalencias muy bajas, lo que plantea nuevos desafíos: mantener la eficiencia de la vigilancia en un contexto en el que la presión diagnóstica tiende a disminuir, reducir los falsos positivos y evitar sacrificios innecesarios. Esta tesis analiza nuevos aspectos epidemiológicos del control de la TB, con especial énfasis en la evaluación del rendimiento de las pruebas diagnósticas y en la necesidad de adaptar las estrategias de vigilancia para optimizar los programas de control. Con este planteamiento se definieron tres objetivos que derivaron en la publicación de ocho artículos científicos.

El primer objetivo consistió en evaluar nuevas metodologías para el análisis del rendimiento diagnóstico de las pruebas de TB. En este ámbito, los modelos Bayesianos de clase latente (BLCM) representan un avance significativo ya que no dependen de pruebas de referencia imperfectas lo que permite la obtención de estimaciones de sensibilidad y especificidad menos sesgadas. De este modo, proporcionan una aproximación metodológica más sólida y eficiente para la evaluación del rendimiento diagnóstico. Por ello decidimos realizar una revisión del uso de los BLCM aplicado a las pruebas de diagnóstico de la TB. Esta revisión mostró que las estimaciones basadas en BLCM difieren de manera sustancial de las obtenidas mediante métodos basados en pruebas de referencia, particularmente en pruebas antemortem, donde se observó una menor sensibilidad en las pruebas cutáneas y serológicas y una mayor sensibilidad en los ensayos de liberación de interferón gamma (IFN-?) en comparación con estimaciones previas. Por otro lado, los resultados obtenidos en las pruebas postmortem fueron más consistentes con los obtenidos por metodologías tradicionales, lo que subraya el potencial de los BLCM para ofrecer estimaciones más realistas especialmente en contextos de diagnóstico complejo.

El segundo objetivo se centró en caracterizar aquellos factores relacionados con el agente infeccioso que podían ser causa de variaciones en el rendimiento de las pruebas de diagnóstico oficiales. En este contexto se evaluó el efecto de la cepa de M. bovis (caracterizada según el espoligotipo) en la probabilidad de detección de lesiones en bovinos infectados. El estudio, basado en un amplio conjunto de más de ocho mil muestras de bovinos sacrificados en el marco del programa de erradicación, mostró que ciertos espoligotipos, en particular el SB0120 y el SB0295, se asociaron con una mayor probabilidad de detección de lesiones macroscópicas mientras que otros, como el SB0339, dieron lugar a un riesgo menor. Estos hallazgos sugieren que la variabilidad genética de las cepas de M. bovis puede influir en la patogenicidad y por ende en la capacidad de detección postmortem.

Como segunda aportación a este objetivo, se evaluó también el impacto de las micobacterias no tuberculosas (MNT) en la especificidad de las pruebas mediante dos estudios. En el primero se identificaron las especies de MNT de animales positivos a la intradermotuberculinización (IDTB) procedentes de explotaciones OTF en España aisladas a lo largo de los años en el centro VISAVET y que, por tanto, podrían ser las causantes de tales reacciones inespecíficas. Este estudio permitió caracterizar 373 aislados e identificar 32 especies distintas de MNT. Entre ellas destacaron por su mayor frecuencia de aislamiento los miembros del complejo M. avium (MAC), especialmente M. avium subsp. hominissuis, y M. nonchromogenicum, y se puso de manifiesto la diversidad de MNT potencialmente responsables de interferencias en el diagnóstico en España. Posteriormente, se evaluó experimentalmente en modelos de cobaya y bovino la capacidad de seis de las especies más abundantes de acuerdo con el estudio anterior (M. avium subsp. hominissuis, M. nonchromogenicum, M. avium subsp. avium, M. bourgelatii, M. intermedium y M. kansasii) para inducir reacciones cruzadas en las pruebas oficiales y otras alternativas basadas en diferentes antígenos. Los resultados mostraron que los animales sensibilizados con las especies del MAC y M. kansasii presentaron las respuestas de mayor intensidad, especialmente frente a las tuberculinas tradicionales (bovina y aviar), aunque el uso de pruebas comparadas (IDTB comparada) y antígenos alternativos (P22 y ESAT-6/CFP-10) redujo parcialmente el número de falsos positivos. Estos resultados ponen de manifiesto que determinadas especies de MNT, especialmente las pertenecientes al MAC y M. kansasii, pueden tener un papel relevante en la inducción de reacciones inespecíficas que comprometen la interpretación de las pruebas diagnósticas oficiales, lo que resalta la importancia de considerar su impacto en el diseño y aplicación de las estrategias de erradicación.

Como tercer objetivo se planteó la evaluación de factores que influyen en rendimiento diagnóstico de pruebas, tanto antemortem (IDTB e IFN-?) como postmortem (vigilancia en matadero), específicamente en condiciones de baja prevalencia y OTF. Para la consecución de este objetivo se realizaron cinco estudios. Los dos primeros trataron de evaluar factores asociados con la aparición de animales reaccionantes a la IDTB en rebaños OTF mediante distintas metodologías. Para uno se utilizaron datos retrospectivos de campañas de erradicación en Galicia, una región actualmente OTF, en una amplia cohorte de más de 3,5 millones de pruebas en casi 24 000 rebaños, lo que permitió cuantificar el rendimiento real de las pruebas en condiciones de campo; en el segundo 3039 animales de 42 rebaños OTF en Madrid fueron analizados por el equipo investigador en condiciones de campo más controladas, dando lugar a un estándar de referencia para determinar la especificidad que debería ser observada en las campañas de erradicación en una zona de alta prevalencia. El análisis retrospectivo en Galicia mostró que la probabilidad de reacción era muy baja a nivel individual (0,052% en la IDTB simple y 0,034% en la comparada), con una especificidad a nivel de rebaño elevada (97,7% y 97,2%, respectivamente).